Science报道

发布时间：2025-09-29 01:34

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这是一则午夜上线的重磅成果。

北京时间2025年9月26日凌晨2时，西湖实验室、西湖大学医学院付向东课题组在Science在线发表重要研究成果——

他们首次系统性地揭示了RNA聚合酶II（Pol II）作为在转录过程中“线性扫描”基因组编码基因的分子机器，如何通过与“三维”RNA加工分子机器偶联，在共转录过程中精准识别真实的剪接位点。这一发现为理解基因表达过程中由于错误“剪接”造成的疾病提供了全新的视角。

这是发生在细胞核内的“剪接”过程，细胞极其微小，约500个细胞才相当于一个针尖大小。这项极其微观的发现，关乎人类基因调控、遗传机制与重大疾病的发生。

付向东课题组深耕RNA生物学领域多年，致力于解析编码与非编码RNA的加工与调控机制，阐明其在发育和疾病中的功能，并为此开发了多项创新技术。

这一次，他们历经了坎坷的审稿过程——因为他们的发现，纠正了领域内一个长期的谬误，改写了教科书。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9141

一场冒险

我们常说，基因组是生命的“密码本”。早在上世纪50年代，科学家就发现，人类的每个细胞核中都有23对染色体，里面的双螺旋DNA就像一部关于生命的密码胶片，总长可达2米，却能精密折叠、缠绕在微小的细胞核中。

这卷“胶片”至关重要。

“中心法则”告诉我们，遗传信息必须先从DNA经过转录传递给mRNA，经过加工和翻译等一系列工序后，最终合成蛋白质，实现维持生命的不同功能。而从DNA传递给mRNA的这第一步，就像是把生命密码逐段拷贝和翻译出来。

可是，这本“密码本”中夹杂着许多“暗语”——那些与真实剪接位点序列高度相似的“假剪接位点”。只有把它们过滤掉，密码才能被准确地破译。一旦剪错，轻则制造出无功能的蛋白，重则引发癌症、神经退行性疾病等严重后果。如果把所有真假剪接位点一股脑地同时呈现给剪接体，这部“三维”的RNA加工分子机器很可能陷入混乱。

如何在浩如烟海的真假信号中精准识别出真正的剪接位点，是维持基因表达精确性的关键，同时也是生命科学领域长期悬而未决的难题。

接下来，让我们想象自己缩小到极致——小到可以钻进细胞，潜入细胞核，靠近染色体，去认识一位关键“人物”——RNA聚合酶II。

它，是唯一能在转录过程中线性扫描基因组的“二维”分子机器，负责一帧一帧地逐帧扫描密码本，并在扫描的过程中招募“剪刀手”，让那部复杂的“三维”剪接机器也能线性地甄别密码，从而将真正的剪接位点从浩瀚的假剪接位点中一个一个鉴定出来。

这项工作，只有它能完成。它有个英文代号，叫Pol II。

这种机器间偶联的策略，正是生命进化出的精妙设计。

Pol II是一种拥有13个亚基的聚合酶，我们可以把它想象成13只“手臂”各司其职，分别执行不同的任务。

过去，科学家们普遍认为，其中一只代号为“CTD结构域”的“手”，是专门用来招募“剪刀手”的，就算不直接参与招募工作，也应该起到至关重要的作用。

然而，付向东课题组的这项最新研究颠覆了这一传统认知——他们通过实验证实，哪怕去掉“CTD结构域”，“断了一臂”的Pol II依然可以完美地执行与剪接体机器偶联的任务。

这一突破性发现，揭示了一种不依赖于CTD的共转录剪接机制，挑战了长期以来“RNA聚合酶II的CTD结构域对招募剪接因子至关重要”这个传统认知——改写了教科书。

CTD对于Pol II招募剪接因子不是必需的

那Pol II究竟是如何完成“扫描”和 “偶联剪接”这些任务的呢？

而且每条基因密码上，真剪接位点的数量各不相同——可能有几个，也可能只有几十个。Pol II在“出征”时，会携带多少把“剪刀”出发呢？

让我们跟随Pol II，从基因密码的第一帧出发。

长达2米的DNA密码，被紧紧折叠在不足针尖500分之一的空间里，简直是一团乱麻。而转录与加工几乎是前后脚开始的——学习“抽丝剥茧”的方法，Pol II揪住正实时拷贝出来的新生RNA，一帧一帧地往前扫描。

研究人员发现，Pol II的9号手臂抓着一个名叫“U2AF1”的工具，它能认出“编码密码”（外显子）的开头，即3’剪接位点；而2号手臂和12号手臂抓着另一个工具，它能认出“编码密码”（外显子）的结尾，即5’剪接位点。

一头一尾，精准定位之后，该剪哪里一目了然。这种成对出现的剪接信号正是真剪接位点的关键特征之一，有效避免了被大量假的剪接位点误导，从而确保了剪接的精确性。

但这个发现，再一次与传统观点产生了冲突。

在此之前，科学家们描绘的剪接过程中，“U2AF1”与它的搭档“U2AF2”，总是以异常稳定的异源二聚体形式存在。当这个二聚体装配到3’剪接位点后，就会启动下一步剪接体的组装，这一过程需要几秒至几分钟不等。然而，Pol II的转录速度极快——下一组剪接密码可能在一秒到几秒内就已经出现。既如此，在一帧一帧有序解读生命密码的过程中，是什么机制确保剪接不会“卡顿”或“错位”的呢？

付向东课题组的突破性发现给出了答案：

原来，U2AF1并不是与U2AF2以二聚体的形式被招募的。

他们发现，9号手臂抓住U2AF1时，它的伙伴U2AF2并不与它在一起；只有当U2AF2随后被招募到剪接位点附近时，它才会与U2AF1结合——这一结合，恰恰触发了初始剪接体复合物一起从Pol II上释放下来。这里的初始剪接体复合物，就地和其他蛋白结合，逐步完成剪接体的组装，最终“发育”成可以执行剪接功能的“剪刀手”。