NEJM：突破治疗困境，DLL3 靶向药为小细胞肺癌患者带来生存期与生活质量双重获益

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小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵袭性的肺癌亚型，晚期患者的五年生存率不足 5%。尽管一线采用铂类药物联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂的治疗方案已取得一定疗效，但多数患者仍会在治疗期间或结束后短期内出现疾病进展，中位总生存期仅约 12 个月。其中，铂类耐药患者（首次治疗后化疗间隔＜90 天）及伴有脑转移的患者预后尤为不佳。在过去较长一段时间里，小细胞肺癌的二线治疗选择十分有限：拓扑替康是主要的标准治疗药物，鲁比卡丁和氨柔比星虽在部分国家获批应用，但疗效欠佳且毒副作用显著，患者从中获得的生存益处微乎其微，因此临床上对新型有效治疗手段的需求极为迫切。塔拉妥单抗（tarlatamab）是一种新型双特异性T细胞接合剂，可桥联表达DLL3的肿瘤细胞与T细胞，激活抗肿瘤免疫反应，是SCLC继发治疗领域的创新疗法。

近日，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志上的一项多国、III期开放标签随机对照DeLLphi-304研究，评估了tarlatamab与标准化疗药物（拓扑替康、鲁比卡丁或氨柔比星）在对一线铂类化疗后小细胞肺癌患者二线治疗中的疗效与安全性。该研究共纳入509例疾病进展患者，结果显示tarlatamab治疗组较化疗组显著延长总生存期，同时提高无进展生存率与患者生命质量，且不良事件更为可控。本次分析为预先设定的中期分析，截止日期为2025年1月29日，证实了tarlatamab作为继发治疗的新希望，为小细胞肺癌治疗领域开辟新篇章。

在这项研究中，研究人员比较塔拉妥单抗与化疗作为二线治疗方案，用于在铂类化疗期间或之后病情进展的小细胞肺癌患者的疗效。患者被随机分配接受塔拉妥单抗或化疗（拓扑替康、鲁比卡丁或氨柔比星）治疗。主要终点是总生存期，关键次要终点包括研究者评估的无进展生存期和患者报告结局。本文报告了预设中期分析的结果（数据截止日期为 2025 年 1 月 29 日）。

结果显示，共有 509 例患者被随机分配接受塔拉妥单抗（254 例）或化疗（255 例）治疗。

生存获益显著

中位总生存期分别为13.6个月（tarlatamab）vs.8.3个月（化疗），死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI 0.47-0.77，P<0.001）。6个月生存率76% vs.62%，12个月生存率53% vs.37%。无进展生存中位值tarlatamab组为4.2个月，化疗组为3.7个月，基于受限平均生存时间分析，12个月无进展生存时间延长1个月（5.3 vs.4.3个月，P=0.002）。

图：总生存（OS）Kaplan–Meier曲线

肿瘤反应更优

客观缓解率（ORR）35%（tarlatamab）vs.20%（化疗），缓解风险比1.73（95%CI 1.29-2.33）。反应持续时间中位数6.9个月 vs.5.5个月。12个月无进展缓解率41% vs.13%。

患者症状及生活质量改善

tarlatamab组患者呼吸困难和咳嗽症状显著改善，（呼吸困难分数下降9.14分，P<0.001；咳嗽改善显著，OR=2.04，P=0.01）。胸痛症状改善趋势存在，但未达统计学显著。体能功能和总体健康状态评分分别提高10.35分和8.93分，体现更佳生活质量体验。

安全性及耐受性优势明显

细胞因子释放综合征（CRS）发生率56%，多为1-2级，极少3级，且多于首次两次输注后出现，绝大多数患者症状迅速缓解，无需重度治疗，中位缓解时间2天。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仅6%发生，绝大多数为低级别，1例死亡事件与ICANS相关，但背景复杂。

图：无进展生存（PFS）Kaplan–Meier曲线及受限平均生存时间分析

综上，DeLLphi-304作为首个基于DLL3靶向的双特异性T细胞接合剂的全球多中心三期临床研究，系统展示了tarlatamab在继发小细胞肺癌治疗中的突破性效果。相比现有化疗方案，tarlatamab不仅显著延长患者生存期，更在无进展生存及重要症状控制（呼吸困难、咳嗽）方面提供明确优势，同时具备更优良的安全耐受性，其治疗方案的创新免疫机制免除了经典化疗常见的严重骨髓抑制等不良反应，显著提升了患者生活质量。该研究同时突破传统二线治疗选择匮乏及疗效有限的瓶颈，为铂耐药及伴脑转移高风险群体提供了新的希望。该药物已于2024年获得美国FDA加速审批，未来或将广泛应用于临床。研究提示，tarlatamab在前线治疗中的潜力也值得进一步深入探讨，后续相关临床试验（DeLLphi-305/306/312）正在开展，将为早期及辅助治疗策略提供新证据。此项研究对于推动SCLC患者治疗理念转变，拓宽免疫治疗阵地意义深远。

原始出处
Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. Published online June 2, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2502099.

撰文 | 梅斯医学编辑 | 阿拉斯加宝

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