Nature | 昼夜节律调控的IL-17产生调节脂质生成

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昼夜节律是生物体适应环境周期变化的重要机制之一，能够调节体内多种细胞过程。这种节律由BMAL1、CLOCK等核心时钟基因驱动，在维持代谢稳态中发挥关键作用。脂肪组织是昼夜节律调控的主要场所，其调节影响着脂质代谢与产热功能，从而在全身代谢健康中占据重要地位。同时，免疫细胞及其分泌的细胞因子（例如IL-17）对局部和全身代谢的调节同样具有重要意义。然而，昼夜节律如何在维持组织免疫稳态中发挥具体作用，目前仍然是科学研究的重点之一。

本研究由Lydia Lynch教授团队主导，揭示了昼夜节律基因与IL-17产生的先天性免疫细胞之间的联系。通过单细胞分析，研究发现脂肪组织中IL-17+ γδ T细胞依赖分子时钟基因维持其稳态。此外，RORγt和IL-17A的表达表现出显著的昼夜节律，在夜间达到高峰。当时钟基因Bmal1在CD45+细胞中被敲除时，脂肪组织中γδ T细胞的IL-17产生受到显著影响，而其他细胞类型如αβ T细胞和γδ IFNγ T细胞则不受影响。

研究进一步发现，IL-17在新生脂质生成（DNL）中起到了至关重要的作用。缺乏IL-17信号的小鼠昼夜脂质合成和体温调节功能均受到损害，这强调了IL-17在维持代谢稳态中的重要性。

初始IL-17+ T细胞中分子时钟基因的表达特征

研究团队首先利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），分析了来自肺、脾、胸腺、皮肤和淋巴结等组织的先天性T细胞群体。UMAP分析将这些细胞分为两类：类型17细胞（产生IL-17）和类型1细胞（产生IFNγ）。结果表明，类型17细胞具备独特的转录特征。

为进一步探索昼夜节律的影响，研究团队设计了“时钟评分”，用以评估核心时钟基因（如Bmal1和Clock）的表达水平。分析显示，类型17先天性T细胞（尤其是脂肪组织中的γδ T细胞）时钟基因的表达显著高于类型1细胞。此外，驻留于脂肪和肺中的T细胞时钟基因的表达水平显著高于来自淋巴器官的T细胞，表明组织环境对昼夜节律有重要调控作用。

通过使用Per1-Venus报告基因标记小鼠，研究团队验证了脂肪组织中γδ T细胞昼夜节律的独特性，发现Nr1d1和Per1基因的表达在活跃期前达到高峰。

分子时钟调控脂肪组织中γδ T细胞的IL-17A表达

为了进一步探讨昼夜节律在脂肪组织中γδ T细胞IL-17A表达中的作用，研究团队进行了多角度分析。研究显示，IL-17A的表达在夜间达到峰值，而IFNγ的表达则在白天达到高峰。此昼夜表达规律提示昼夜节律对免疫调控的重要作用。

此外，研究发现，转录因子NFIL3在γδ T细胞中特异性表达，并表现出昼夜节律。NFIL3的昼夜表达模式与IL-17A的产生密切相关。使用REV-ERBα激动剂SR9009处理脂肪组织后，研究观察到γδ T细胞IL-17A和IL-17F表达水平显著下降，而RORγt的表达未受影响。这一结果表明，脂肪组织中IL-17A的产生受到时钟基因的特异性调节。

通过建立CD45+细胞中Bmal1缺失的小鼠模型，研究发现，脂肪组织中γδ T细胞的比例和数量显著下降，而IL-17A+ γδ T细胞的比例增加。这表明分子时钟对γδ T细胞稳态起着至关重要的作用。

环境因素对IL-17A昼夜节律的影响

研究进一步探讨了外界环境（如光照和饮食模式）对IL-17A昼夜节律的调控作用。实验表明，光照是脂肪组织中γδ T细胞IL-17A昼夜节律的主要同步信号。当光暗周期被颠倒时，小鼠的代谢节律与IL-17A的昼夜节律也随之颠倒。

饮食模式的紊乱也对IL-17A的节律产生显著影响，具体表现为其昼夜振幅的降低以及相位的改变。高脂饮食进一步破坏了IL-17A的昼夜节律，导致IL-17A表达增加，并加剧了代谢紊乱的风险。

IL-17A在脂质代谢中的核心作用

脂肪组织中的γδ T细胞贡献了约75%的IL-17A。研究团队通过去除脂肪组织γδ T细胞，发现小鼠IL-17A水平显著下降，而在重新注入γδ T细胞后，IL-17A的表达恢复。进一步分析显示，IL-17A的昼夜高峰与DNL的高峰高度重合，这表明IL-17A在脂肪代谢中的关键作用。

在缺乏IL-17A的小鼠中，新生脂质生成基因的表达受到显著抑制，脂质合成减少。此外，阻断IL-17信号的银屑病患者脂肪组织中的DNL基因表达水平同样下降，这一结果进一步支持了IL-17A对脂肪代谢的调控作用。

研究启示与健康建议

✔ 规律饮食的重要性：定时进食有助于维持脂肪代谢的正常节律。

✔ 避免高脂饮食：高脂饮食会扰乱昼夜节律，增加代谢性疾病风险。

✔ 规律作息与健康生活：保持正常的作息时间，避免光照紊乱，有助于维持代谢平衡。

✔ 关注轮班工作者健康：不规律饮食和生物钟紊乱是导致代谢紊乱的主要风险因素。

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