【学术笔记】第十篇：人体生物节律

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人体生物节律

报告人：Ken-ichi Honma

整理人：王涛

审核人：徐璎

Ken-ichi Honma教授在“2016国际时间生物学暑期学校”中讲座

“2016国际时间生物学暑期学校”的第5天（8月5日）上午，来自日本北海道大学的Ken-ichi Honma教授为学员们带来了一场题为“人体生物节律”的精彩报告（Human Circadian Rhythm）， 详细介绍了人体内在生物钟系统、人体生物钟内可能存在多振荡器系统、人体生物节律表现形式以及人的生物钟基因突变所产生的后果。

Ken-ichi Honma是日本北海道大学荣誉教授，曾担任北海道大学生理学系主席。自60年代开始他一直从事哺乳动物生物钟的神经生物学调控研究，以人和小鼠为主要研究对象，围绕视交叉神经上核（SCN）中神经多肽和细胞偶联机制展开了系统性研究。

在正常昼夜交替的环境中，人体的各种行为及生理现象均呈现出以24小时为周期的节律变化，包括睡眠/觉醒、外周血中生长激素、褪黑素、皮质醇的浓度以及体温、心率等（图1）。这些指标根据其生理功能在不同时相达到峰值，从而使机体更好地适应内外环境的周期性变化。那么在不存在任何外界因素的环境中，人体是否存在内在生物节律？

图1. 人体行为及生理节律

要回答这个问题，首先需要知道实验的方法。在人体内在生物节律研究中，去除外界牵引因素的环境通过“时间隔绝场所”（Temporal isolation）得以实现。时间隔绝场所主要是指天然的山洞（需要意志坚强的志愿者）或者类似山洞的人工设施（普通志愿者），志愿者在场所内独自生活数周至数月，完全没有任何外界时间的线索（包括昼夜光照、电视、钟表、计时器等等）。地面的研究人员会记录志愿者行为及生理指标的变化，通过类似actiwatch和运动手环等便携设备监测活动，通过睡眠脑电图监测睡眠，检测核心体温，采样检测血液褪黑素浓度等（图2）。

图2. “时间隔绝场所”（Temporal isolation）

检测结果说明，在没有任何外界因素牵引的情况下，人体内在生物钟能够控制各种行为及生理的节律变化，并且根据人体自由活动图表可以计算出人体内在节律的周期（τ）。大多数夜行动物的自由活动节律的周期一般都小于24小时，而人体的自由活动节律周期则大于24小时（～25小时）（图3左）。另外，人体自由活动周期存在性别差异，男性（25.22±0.56 h）的周期略大于女性（24.75±0.48 h）。通过在不同时相对志愿者进行光照刺激并检测志愿者内在节律相位的移动，可以得到人体相位响应曲线（Phase Response Curve，PRC）。与小鼠PRC类似，主观白天的光刺激导致人体自由活动相位的提前，而主观黑夜的光刺激导致相位滞后（图3右）。

图3. 人体自由活动节律和人体相位响应曲线

Ken-ichi Honma教授之后介绍了人体生物钟系统区别于其他动物的一些特点：

1. 内在的不同步性（Internal desynchronization）（图4）。人体生物钟内在不同步性是指在自由活动的环境中人体多种系统的内在节律之间出现不同步，包括活动与体温、睡眠与褪黑素分泌等等。活动与体温的相位的不同步差距往往与自由活动中的睡眠长度相关。

图4. 人体生物节律内在不同步性（Internal desynchronization）

2. 双倍节律（Circabidian Rhythm）（图5）。在自由活动的环境中，人体会出现以两天为周期的活动，如图中志愿者进入时间隔绝场所第3天至第8天，每两天才有一次睡眠，而这种双倍节律可以通过在主观黑夜的光刺激纠正回正常周期的活动节律。由于志愿者在双倍节律期间饮食的时间和次数均出现异常，因此饮食导致的代谢对生物钟的反馈可能是双倍节律出现的重要原因之一。

图5. 双倍节律（Circabidian Rhythm）

3. 非光照的牵引（Non-photic entrainment）（图6）。在现实环境中，人体睡眠/觉醒受昼夜光照牵引的同时，褪黑素节律并不受环境光的牵引。社交行为、饮食、作息以及运动行为等均是牵引人体生物节律的重要非光照因素，因此人体的生物钟系统可能存在多个振子，各种生理和行为的节律受不同振子的组合调控。

图6. 非光照牵引与多振子模型

4. 固定的睡眠循环（Consolidated sleep）。在人体整个夜间的睡眠过程呈现出比较固定的非快速动眼睡眠与快速动眼睡眠3-4个交替循环的形式，而其他动物的睡眠并没有类似的固定规律。

人体的时型（Chronotype）主要是指现实环境中人体活动时相的类型，主要分为Lark型和Owl型两种。Lark型人群早睡早起，而Owl型人群睡眠的起始和结束时间要比Lark型滞后2-3小时，统计结果表明人体的时型与性别及年龄均相关（图7）。影响时型的因素主要包括夜间人工的光照、个体内在生物节律周期、对光照的敏感（即PRC的形状）以及内在生物节律与环境牵引的协调性等等。

图7. 人体时型（Chronotype）与性别年龄

家族性睡眠相位提前综合症（Familial advanced sleep phase syndrome，FASPS）是最早发现与生物节律相关的遗传疾病之一，其症状表现为睡眠起始于傍晚并觉醒与午夜或凌晨。通过分析病人家族谱系及发病史，明确其为典型的遗传疾病，主要原因是内在节律的短周期（图8）。Ken-ichi Honma教授介绍了徐璎教授在美国Ying-Hui Fu 和 Louis Ptacek实验室的工作，揭示了人体PER2蛋白S662突变以及CK1d突变导致生物钟周期改变而引起家族性早期早睡症（图9）

图8. 家族性睡眠提前综合症（Familial advanced sleep phase syndrome，FASPS）

图9. FASPS及人类基因突变

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总结

Ken-ichi Honma教授长期致力于哺乳动物生物节律的研究，并参与了报告中介绍的许多人体生物节律领域的重要发现。教授在报告中介绍人体内在生物节律的研究主要通过监测志愿者在时间隔绝的环境中活动、睡眠、体温及褪黑素分泌的周期性变化得以实现。人体内在生物节律区别于其他物种的特点包括内在不同步性、双倍节律、非光照牵引导致的多振子系统及固定的睡眠循环。人体时型分为Lark型和Owl型，影响时型的因素主要包括夜间人工的光照、个体内在生物节律周期、对光照的敏感以及内在生物节律与环境牵引的协调性等等。最后教授介绍了生物节律相关的遗传疾病FASPS与人类生物钟基因Per2及CK1d突变的相关性。通过教授精彩的报告，学员们从研究方法到遗传疾病系统全面了解了人体生物节律。

Question & Anwser

Q1：人体内在生物节律研究中，志愿者在相对密闭孤独的环境中生活较长的时间，其情绪的变化势必会影响到活动等等，如何解决情绪因素对实验结果的影响？

A1：我们通过许多不同的志愿者（包括不同地区人群，日本、蒙古等等）进行了许多实验记录，发现他们的内在节律是非常相似的，因此我认为情绪的波动对人体内在节律整体的影响不大，用这种时间隔绝的方法得到的人体内在节律的数据是比较真实可靠的。

Q2：褪黑素对小鼠睡眠作用显著，而对人的睡眠作用因人而异。数据显示，人的睡眠与褪黑素分泌节律也存在内在不同步。那么褪黑素是否真的能够治疗人类睡眠问题呢？

A2：首先，小鼠是夜行动物，人类是昼行动物，人体的褪黑素分泌在夜间达到峰值，而小鼠的相反。基于光照本身对褪黑素分泌的影响，这可能是褪黑素对小鼠和人类睡眠作用不同的原因之一。其次，褪黑素药物通过口服，人类对药物吸收速度差异较大，可能是褪黑素对人睡眠作用差异的原因之一。

Reference

1. Aschoff J, Wever R. The circadian system of man. Biological rhythms. 1981.

2. Daan S, Beersma DG, Borbély AA. Timing of human sleep: recovery process gated by a circadian pacemaker. Am J Physiol. 1984, 246:R161-83.

3. Honma K, Honma S. Circabidian rhythm: its appearance and disappearance in association with a bright light pulse. Experientia. 1988, 44:981-3.

4. Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between clocks: daily temporal patterns of human chronotypes. J Biol Rhythms. 2003, 18(1):80-90.

5. Jones C. R., et al. Familial advanced sleep-phase syndrome: A short-period circadian rhythm variant in humans. Nature Med. 1999, 5:1062–1065.

网址：【学术笔记】第十篇：人体生物节律 https://www.yuejiaxmz.com/news/view/1242498

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