Nat子刊丨早期生活压力影响认知功能？

发布时间：2024-11-25 23:18

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早期生活压力（Early-Life Stress, ELS）是指在生命早期阶段（如幼年或青春期）经历的应激事件，这些事件可能对个体的神经发育和行为产生长期影响。认知障碍是精神障碍的核心症状之一，经常在经历早期生活压力的青少年中观察到。然而，其背后的神经机制尚不清楚且治疗效果有限。基于此，2024年11月22日北京大学第六医院司天梅教授研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Prefrontal parvalbumin interneurons mediate CRHR1-dependent early-life stress-induced cognitive deficits in adolescent male mice”揭示了前额叶PV中间神经元介导青春期雄性小鼠CRHR1依赖性早期生活压力诱导的认知缺陷。

作者对内侧前额叶皮质（mPFC）中表达白蛋白的中间神经元（PVIs）研究发现，ES降低了mPFC PVI的活动。为了理解ES后PVI活动降低的可能原因，进一步展示了ES上调促肾上腺皮质激素释放激素受体1 （CRHR1），主要在锥体神经元（PNs）中表达，并降低了局部PNs的活动及其对PVIs的兴奋性输入。随后的遗传操作实验强调ES诱导的PVI活动降低可能源于CRHR1上调和PN活动下调，以及PVIs在CRHR1或PN介导的ES诱导的认知缺陷中发挥着重要作用。这些结果表明，ES诱导的认知缺陷可能归因于前额叶CRHR1-PN-PVI途径。这些发现揭示了青春期雄性小鼠ES诱导的认知缺陷的神经生物学机制，并强调了PVIs在青少年个体压力相关认知缺陷治疗中的潜力。

图一早期生活压力损害了青春期雄性小鼠的认知能力作者首先在出生后第2至9天（PND 2-9）鼠上建立了一个LBN实验模型模拟早期生活逆境，然后比较了受压和对照小鼠在一系列与压力相关的生理和行为上的差异，以研究早期生活压力对青春期雄性小鼠认知的影响。在压力施加后受压小鼠的体重增长显著减少，这种影响持续到青春期。暴露于ES的小鼠在青春期也显示出肾上腺萎缩和胸腺萎缩的趋势。在时间顺序记忆任务中，受压小鼠未能区分“远”物体和“近”物体，并且与对照小鼠相比，其辨别指数显著降低。在Y迷宫自发交替测试中，受压小鼠显示出较低的自发交替率和更高的错误率，表明空间工作记忆受损。在新奇物体识别测试中，受压小鼠没有像对照小鼠那样区分“新奇”物体和“熟悉”物体。受压小鼠还表现出空间物体识别缺陷，并显示出比对照小鼠显著更低的辨别指数。除了评估认知行为外，作者还评估了焦虑样、社交接近和抑郁样行为。在三项焦虑样行为测试中，受压和对照小鼠之间没有观察到显明显差异，但在强迫游泳测试中观察到受压小鼠的不动时间增加。这些行为和与压力相关的生理结果表明，ES的不良影响早在青春期雄性小鼠中就显现出来，认知行为尤其容易受到影响。

图二前额叶PVI活动介导早期生活压力诱导的青春期小鼠认知缺陷作者使用化学遗传学和光遗传学技术检验mPFC PVI活动的降低是否介导ES引起青春期小鼠认知缺陷。首先，通过向PV-Cre小鼠的mPFC注射表达Cre依赖性Casp3腺相关病毒选择性地损毁mPFC PVIs，结果发现导致了认知缺陷。通过化学遗传学操作抑制mPFC PVI活动导致TOM和Y迷宫自发交替测试中的认知缺陷，PVI抑制后焦虑水平增加。光遗传学抑制mPFC PVIs破坏了时间顺序记忆和空间工作记忆。接下来通过向PV-Cre小鼠的mPFC双侧注射病毒上调mPFC PVI活动，可以逆转ES的认知损害效应，ES引起的负面应激效应被mPFC PVIs的激活所减轻。这些结果表明，增加mPFC PVI活动可缓解ES引起的时间顺序记忆和空间工作记忆的认知缺陷。mPFC PVI活动介导了ES在青春期雄性小鼠中引起的认知缺陷。

图三 CRHR1的下调通过恢复mPFC中PVI的活动逆转了早期生活压力引起的青春期小鼠认知缺陷 CRH-CRHR1系统参与了早期生活压力引起的产后和成年小鼠的行为和神经异常。作者测试了CRH-CRHR1系统如何与PNs或PVIs相互作用。由于CRHR1主要在皮层的PNs中表达，首先通过单分子荧光原位杂交（RNAscope ISH）技术确认Crhr1 mRNA主要在mPFC的锥体神经元而非抑制性神经元中表达。接着，作者使用RT-qPCR直接测试ES是否改变了青春期雄性小鼠mPFC中Crh和Crhr1 mRNA的表达。结果显示ES明显增加了Crhr1 mRNA的表达，但Crh mRNA的表达没有变化。CRHR1拮抗剂（酚妥拉明）的给药可以逆转ES的负面影响。在mPFC的CRH阳性神经元中过表达CRH，并研究了CRHR1激活对青春期雄性小鼠PNs、PVIs功能活动和认知行为的影响。CRH过表达后青春期雄性小鼠的时间顺序记忆和空间工作记忆也因CRH过表达而受损。作者继续研究阻断mPFC CRH-CRHR1系统是否可以逆转ES引起的PVIs和时间顺序记忆的缺陷。ES可能首先在前额叶PNs中上调CRHR1，降低了局部PNs及其对PVIs的兴奋性输入的活动，进而下调PVI活动，导致认知障碍。综合这些药理实验表明，CRHR1阻断可以通过恢复mPFC PVI活动成功逆转ES引起时间顺序记忆缺陷，提示酚妥拉明治疗ES相关认知障碍的治疗潜力。