中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南.docx

注意儿童饮食营养均衡，补充维生素D #生活技巧# #生活小窍门# #育儿宝典#

1、中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南维生素D缺乏性佝偻病曾经是严重危害我国儿童健康的疾病，是儿童的“四防”疾病之一。虽然维生素D仍然被称为抗佝偻病维生素，但维生素D的生物学作用已从骨健康拓展到全身各系统健康。维生素D内分泌和自分泌或旁分泌机制已经确立，维生素D功能归属到激素范畴。中华儿科杂志于2008年和2010年相继发表“维生素D缺乏性佝偻病防治建议”“儿童微量营养素缺乏防治建议（维生素D缺乏、钙缺乏）”，对规范维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病的诊断、治疗和预防起到了积极作用。机体能通过日光照射获得所需要的维生素D，但现代生活方式和环境的改变使儿童户外活动受限，儿童维生素D不足与缺乏的

2、高危因素仍存在，预防维生素D不足与缺乏依然是儿童保健工作重点之一。血清25（OH）D检测方法日益普及使得通过检测血清25（OH）D可以明确机体维生素D营养状况。维生素D缺乏性佝偻病是长期维生素D缺乏的结果，佝偻病是临床诊断，维生素D缺乏是生化诊断，随着对维生素D与健康关系认识的加深和检测技术的提高，对佝偻病的管理上升到对维生素D缺乏的管理。同时，各类维生素D制剂有其不同的适用范围，需要临床医生科学使用。这些诸多变化给新时代临床儿科医生和儿童健康工作者带来了新的问题和困惑。为此，2018年8月中华医学会儿科学分会儿童保健学组、中华儿科杂志编辑委员会组织儿科、儿童保健科、循证医学等领域的专家成立中

3、国维生素D营养相关临床问题实践指南撰写工作组（简称指南撰写工作组）。专家们在全面文献检索的基础上，以问题为导向，严格评估文献分级，经反复讨论修改，历时3年终于完成“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”（以下简称本指南）撰写工作。本指南不以“佝偻病”为关注点，而侧重维生素D营养相关临床问题，以指导儿童健康工作者的临床实践。一、指南制定过程严格遵循“世界卫生组织指南制订手册”和“制订/修订临床诊疗指南的基本方法及程序”，并按照指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）

4、进行制订和报告。本指南已在国际实践指南注册平台注册，注册号IPGRP-2020CN114，计划书可通过该平台获取。本指南参考有相对普遍指导意义的证据制订推荐意见和推荐强度。指南使用者可不拘泥于指南的推荐意见和推荐强度，对儿童维生素D的营养进行个体化管理。1.指南撰写工作组与利益冲突管理：成立由儿科、儿童保健科及循证医学等领域专家组成的指南撰写工作组。工作组成员有计划按步骤实施临床问题调查、证据评价与分级、推荐意见共识达成，并声明有无相关的经济与学术利益冲突。2.资金来源：山东达因海洋生物制药股份有限公司承担文献检索和讨论会所需费用。3.指南使用和目标人群：供各级医疗机构的儿科医生、儿童保健科医

5、生、儿科护理人员和全科医生使用。推荐意见的目标人群为018岁儿童。4.构建指南临床问题：指南撰写工作组通过专家讨论、问卷调查、个人访谈等多种形式，收集临床医生最关注的临床问题。通过专家访谈，收集整理与儿童维生素D缺乏和营养性佝偻病相关的50个问题；随之开展问卷调查，筛选出临床关注度较高的35个问题。构建问题遵循临床研究设计时使用的“PI（E）CO”原则，P代表研究对象（participants）；I（E）代表干预（intervention）或暴露（exposures）；C代表比较（control）；O代表结局指标（outcome）。经多轮专家讨论，最终确定16个临床问题。5.证据的检索、评价与

6、分级：根据构建的临床问题，系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library和中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，同时检索NICI、NGC等指南数据库，获取相关文献。检索时限均为建库至2021年3月。针对纳入的不同研究类型采用不同的质量评价工具进行评价，采用AMSTAR评价系统评价的质量，采用Cochrane 偏倚风险评价工具评价随机对照试验的质量，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评价观察性研究的质量。同时由2位专家分别独立评价，若评价出现分歧时，通过讨论或者咨询第三者达成一致结局。基于证据体的结果，采用

7、推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法对证据和推荐意见进行分级（表1）。根据 GRADE评价方法，证据质量可分为高、中、低、极低4个等级。随机对照研究的初始证据等级为高，观察性研究为低，分级过程中从5个降级因素（局限性、不精确性、不一致性、间接性、发表偏倚）和3个升级因素（效应量大、剂量反应关系、负偏倚）对证据体进行动态评价。表1证据质量与推荐强度分级分级具体描述证据质量分级高（A）非常有把握：观察值接近真实值中（B）对观察值有中等把握：观察值有可能接近真

8、实值，但也有可能差别很大低（C）对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有很大差别极低（D）对观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能有极大差别推荐强度分级强（1）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱（2）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当6.形成推荐意见：基于检索纳入的文献，指南制定小组从证据质量、干预措施的利弊关系、成本效果、患者的偏好与价值观以及资源的可及性等多维度形成推荐意见，推荐意见分为强推荐和弱推荐。指南制定中出现文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的问题时采用德尔菲法进行投票表决。7.撰写初稿和外审：2018年8月成立指南撰写工作组。2019年7月完成关于我国儿童维生

9、素D缺乏防治现状的调查。根据调查得出的问题，组织3次指南撰写工作组会议。2020年7月完成儿童维生素D相关临床问题的构建。基于这些问题进行文献检索。2021年6月完成第1稿，历经指南撰写工作组专家3次研讨，5次修改，共计13位专家审阅。8.指南传播、实施与评价：指南将通过中华儿科杂志进行传播。中华医学会儿科学分会将对指南推荐意见的结局指标和绩效评估进行监测，对比分析基线测量的结果和指南干预后的结果。9.指南的更新：将根据证据和相关政策的改变，4年左右予以适时更新。二、维生素D营养相关概念临床问题1：如何评估维生素D营养状况和分级？推荐意见1：建议用血清25（OH）D水平评估维生素D营养状况（1

10、B）；根据血清25（OH）D水平对维生素D营养状况分级，分为维生素D缺乏25（OH）D50250 nmol/L和维生素D中毒25（OH）D250 nmol/L4个等级（2D）。血清25（OH）D水平是评估维生素D营养状况的最佳指标。1项共纳入32项（n=4 210）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的系统评价显示，补充维生素D可显著提高血循环中25（OH）D水平（加权均数差 34.1 nmol/L，95%CI28.939.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映维生素D营养状况的可靠指标。维生素D营养状况分级是基于血清25（OH）D水平与

11、骨健康关系确立的。当血清25（OH）D水平30 nmol/L时，营养性佝偻病发生率升高。RCT研究（n=72）表明佝偻病患儿血清25（OH）D水平处于（30.213.2）nmol/L，其中43%患儿25（OH）D30 nmol/L，血清25（OH）D水平长期50250 nmol/L为维生素D充足。临床问题2：为什么以血清25（OH）D水平30 nmol/L定义维生素D缺乏？推荐意见2：当血清25（OH）D水平30 nmol/L时，发生营养性佝偻病的风险增高（2D）。全球不同学术组织所采用的定义维生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5 nmol/L等，尚无统

12、一的儿童维生素D缺乏的血清学诊断界值。对维生素D缺乏的定义是以维持骨骼矿化和钙磷代谢正常状况为先决条件而确立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。单中心回顾性研究（n=214）检测患者血清25（OH）D、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、钙、磷和碱性磷酸酶水平，分析其相关性，结果显示当25（OH）D水平34 nmol/L时，PTH升高（R2=0.454，P0.001，95%CI2741 nmol/L）；其中17例经放射性检查确诊的佝偻病患儿血清25（OH）D50ng/L。表明血清25（OH）D30 nmol/L有发生营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”指出

13、，当血清25（OH）D水平50125 nmol/L为宜（2D）。虽然血清25（OH）D处于50250 nmol/L被定义为维生素D充足，但美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）推荐的适宜血清25（OH）D水平为50125 nmol/L，并认为血清25（OH）D125 nmol/L存在潜在危害，如尿钙排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。临床问题4：补充维生素D前需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见4：对儿童补充常规推荐量的维生素D前无须监测血25（OH）D水平（1D）。每日补充400800 U的维生素D是安全的，无需进行血液监测。临床医生如怀疑代谢性

14、骨病，可选择进行血液检查。临床问题5：需要对儿童常规检测血清25（OH）D水平吗？推荐意见5：对无维生素D缺乏高危因素，同时无临床症状和体征且已经补充推荐量维生素D的儿童不建议常规检测血25（OH）D水平（1D）。询问病史可以识别维生素D缺乏高危人群。若当前的证据不足以评估无症状维生素D缺乏筛查之利弊，对维生素D缺乏高风险患者可以不根据血清25（OH）D水平，而直接进行经验补充。不推荐对儿童常规检测血清25（OH）D水平。临床问题6：维生素D治疗过程中需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见6：建议每隔34个月监测血清25（OH）D水平以评估治疗反应，直至达到适宜的25（OH）D水平，此后每

15、6个月监测1次。血清25（OH）D达到目标治疗水平后，不必进行后续监测（2D）。应每隔34个月监测1次25（OH）D水平，一旦达到所需的血清25（OH）D水平，应给予维持剂量，以防止25（OH）D再次下降。“海湾合作委员会国家关于维生素D缺乏的诊断和干预专家共识”中，指出高风险和临床高度怀疑维生素D缺乏的患者应检测维生素D水平以确定适当维生素D补充剂量，重复检测至少应间隔36个月。“阿拉伯联合酋长国维生素D临床实践指南”指出，当维生素D达到目标治疗水平后，不需要进行进一步的监测。临床问题7：血清碱性磷酸酶能反映维生素D营养状况和诊断营养性佝偻病吗？推荐意见7：血清碱性磷酸酶不能直接反映维生素D

16、营养状况，可间接提示营养性佝偻病的诊断（1B）。基于3项RCT（n=447）的Meta分析结果显示，补充维生素D和血清碱性磷酸酶的关系不大（加权均数差-1.12 U/L，95%CI-6.324.09；I2=79.6%），因此不建议血清碱性磷酸酶作为反映维生素D营养状况的指标。营养性佝偻病的病理变化涉及成骨细胞矿化障碍，碱性磷酸酶代偿性增多，因此血清碱性磷酸酶是增高的。1项单中心横断面研究（n=81）纳入55例佝偻病患儿和26名正常对照婴幼儿，结果显示佝偻病患儿血清总碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于对照组，中、重度组佝偻病患儿血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于轻度组，血清碱性磷酸酶与骨碱性

17、磷酸酶呈显著正相关（r=0.921，P0.01）。1项单中心横断面研究（n=107）纳入41例佝偻病患儿，结果显示佝偻病组血清碱性磷酸酶水平明显高于无佝偻病患儿，且单独诊断佝偻病的灵敏度、特异度分别为56.10%和78.50%。此外，其他诸多因素会影响血清碱性磷酸酶水平，如急性疾病、药物、肝脏疾病、生长突增以及婴幼儿时期血清碱性磷酸酶升高，机体缺锌、缺铁时血碱性磷酸酶下降。四、维生素D缺乏的预防临床问题8：机体获得维生素D的主要方法？推荐意见8：阳光照射是机体获得维生素D的主要方法。当阳光照射受限时，宜额外补充维生素D（1D）。人类维生素D的主要来源是内源性维生素D。皮肤组织所含7-脱氢胆固醇

18、是维生素D生物合成的前体，在阳光或紫外光的光化学反应作用下产生维生素D3（胆骨化醇）即为内源性维生素D。1项儿童血清25（OH）D水平季节变化的研究显示婴儿期、幼儿期及学龄前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D50 nmol/L的比例分别为86%、90%、79%，儿童在夏季具有良好维生素D营养状况，这充分说明夏季儿童户外活动（晒太阳）对改善维生素D营养状况的重要价值。冬春季节、低海拔、高纬度都是维生素D缺乏的危险因素，需要额外补充维生素D，夏秋季日照较少地区的儿童也需要额外补充维生素D。意大利“儿童维生素D共识”推荐夏季不能获得足够日照的儿童在11月份至次年4月份补充维生

19、素D。日光照射时宜注意安全。美国儿科学会建议6月龄的婴儿应避免阳光直射，应穿戴适当的防护衣物和帽子。建议高频率而不是长时间晒太阳防止阳光的损伤。婴儿避免阳光直射，从而避免皮肤老化和皮肤癌。临床问题9：新生儿出生后什么时间开始补充维生素D？推荐意见9：新生儿出生后数天内开始补充维生素D（1D）。若孕母维生素D营养状况适宜，可满足其新生儿2周内的需要。通常孕妇本身并不常规检测血清25（OH）D，并不清楚其维生素D营养状况。有关研究显示，大部分孕妇有维生素D缺乏或不足，这导致不能提供适宜量的维生素D来满足其新生儿生后2周内的需要。因此多数国家建议新生儿出生后数日即开始补充维生素D。临床问题10：不同

20、年龄段儿童补充维生素D的剂量？推荐意见10：从婴儿期到青春期都需要补充维生素D至少400 U/d（1D）。美国儿科学会建议新生儿出生数天内即开始补充维生素D，当不能从阳光照射或强化食品中获取充足的维生素D时，学龄期继续补充维生素D直到青春期。“中国居民膳食营养素参考摄入量”推荐维生素D摄入量为400 U/d。2020年Zittermann等对61项研究（n=1 828）作系统评价，旨在分析婴儿补充维生素D对25（OH）D增量的影响，所有婴儿25（OH）D加权平均水平为49.4 nmol/L（95%CI43.655.3 nmol/L）。足月新生儿维生素D补充量400 U/d可维持血清25（OH）

21、D50 nmol/L，提示补充维生素D 400 U/d可使血清25（OH）D达到预防营养性佝偻病的理想水平。2003年Strand等曾在229名3岁中国儿童中进行单一维生素D补充、维生素D与钙联合补充干预试验，比较预防营养性佝偻病效果，与无干预组相比，维生素D和钙补充组患营养性佝偻病的相对风险均为0.76（95%CI0.610.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名336月龄婴幼儿队列研究中比较补充维生素D 400 U/d与否的结果，12个月后经X线片确认无一例发生佝偻病；而未接受维生素D补充剂的婴幼儿佝偻病检出率为3.8%，提示补充维生素D 400 U/d可预防婴幼儿发生佝

22、偻病。2013年1项母乳喂养15日龄新生儿的RCT（n=139）显示，新生儿被随机分为补充维生素D 200 U/d和400 U/d组，2组均无佝偻病发生，其中400 U组中婴儿血清25（OH）D均75 nmol/L，而200 U/d组中21.3%的婴儿血清25（OH）D125 nmol/L，即维生素D过量危险性增加。2013年1项132名母乳喂养婴儿的RCT中，4组3月龄婴儿随机补充维生素D 400、800、1 200与1 600 U/d，随访11个月，97%血清25（OH）D水平50 nmol/L均维持至12月龄；但1 600 U/d组婴儿血清25（OH）D水平75 nmol/L即有导致高钙

23、血症发生可能；而400 和800 U/d是婴儿较为适宜的维生素D补充量。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”推荐所有婴儿均需补充维生素D 400 U/d，与IOM婴儿适宜维生素D推荐量一致。临床问题11：母乳喂养和配方喂养婴儿都需要补充维生素D吗？推荐意见11：母乳喂养儿需要补充推荐摄入量的维生素D，配方喂养儿也需要补充适量的维生素D（1D）。维生素D对骨骼生长发育过程中生长板介导的软骨内成骨和成骨细胞介导的骨合成具有重要作用。欧美诸多国家的指南都倡导母乳喂养儿补充维生素D以促进骨骼健康。因从进化的角度，人类户外活动多，衣着较少，即使人乳中维生素D含量（2060 U/L）低，也能满足儿童生长

24、需要。因此，人类这种乳汁维生素D水平状况延续至今。婴儿配方中维生素D强化量是400 U/L。若婴儿每日摄入750 ml配方，其摄入的维生素D量大约为300 U/d，不能达到婴儿维生素D适宜摄入量400 U/d，若没有额外的维生素D补充，配方喂养儿所摄入的维生素D量也是不足的。户外活动很重要，但不一定所有婴儿能有足够户外活动时间。冬季北纬34以上地区到达地球的紫外线辐射量微不足道，皮肤维生素D合成受限。为保证所有婴儿其他季节有足够的维生素D，建议母乳喂养和配方喂养儿均需要补充维生素D。临床问题12：补充维生素D的方式？推荐意见12：推荐每日维生素D口服补充的方法。当依从性差时，可采取间断大剂量维

25、生素D口服方法；当胃肠道疾病时，可采取间断大剂量维生素D肌内注射方法（1B）。1项系统评价（163项研究，n=18 539）显示，维生素D口服方法的比例高达90.5%，每日维生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法还是间断大剂量口服方法则有明显地理区域差异。系统评价（88项研究）显示和每日给药相比，大剂量给药更容易使血清维生素D水平达到理想水平25（OH）D75 nmol/L。1项为期6周的RCT将40例血清25（OH）D水平50 nmol/L对儿童钙吸收有更大作用。自然界含钙食物丰富，提倡儿童天然食物补钙，乳品是最好钙源。虽然维生素D与钙吸收关系的证据不多，2016年“营养性佝偻病

26、防治全球共识”仍明确建议预防儿童营养性佝偻病时宜有足够膳食钙摄入。06月龄和612月龄婴儿钙适宜摄入量分别为200 和260 mg/d。因人乳平均钙浓度为291 mg/L，婴儿配方中钙含量为405650 mg/L，故人乳与婴儿配方均能满足婴儿预防营养性佝偻病钙摄入量。若12月龄以上的幼儿膳食钙摄入量300 mg/d，则发生佝偻病的风险增加，这种风险与血清25（OH）D水平无关。但各国儿童营养指南均建议儿童摄入牛奶500 ml/d。牛奶含钙9001 200 mg/L亦可满足钙营养需要。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”依据每日膳食钙摄入量把钙营养分为充足（500 mg/d）、不足（300500 mg/d）和缺乏（300 mg/d）3种状况，宜避

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