食物过敏防治新突破！研究发现：RELMβ抑制可改善口服耐受性，降低食物过敏风险！

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在全球范围内，食物过敏是一种日益普遍的免疫疾病，可能导致严重的过敏反应和过敏性休克。然而，目前对于食物抗原耐受性失常和维持机制的了解仍然有限。由波士顿儿童医院的科研团队发表在《Nature》上的论文“RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance”探讨了一种新机制，这种机制涉及肠道上皮细胞分泌素样分子β（RELMβ）在调节食物抗原耐受中的关键作用。该文献结合实验模型，展示了RELMβ如何通过影响肠道微生物群来破坏口服耐受性，并最终为预防和治疗食物过敏提供了新的干预靶标。这一研究为有望改善相关疾病的管理和患者健康提供了新的视角。

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研究背景

食物过敏在全球范围内呈现逐年上升的趋势，成为一种广泛关注的公共健康问题。这种过敏反应可以从轻微的不适到严重的过敏性休克，具有显著的健康风险和经济负担。食物过敏的发生与免疫系统对食物抗原产生不适应性反应有关，即一种通常对无害物质的过激免疫反应。这种异常的免疫应答是由多种因素引发的，包括基因易感性、环境因素、以及肠道微生物群的变化。肠道微生物群被认为在肠道免疫调节中扮演了重要角色，其对免疫系统的稳态和食物抗原的耐受性有着深远的影响。近年来，研究发现肠道微生物群的失调可能与多种免疫相关疾病的发生有关，包括过敏症和自身免疫性疾病，因此，探索肠道微生物群与食物过敏的关系成为科学研究的热点。

在这场对食物过敏机制的探索中，科学家们逐渐认识到肠道上皮细胞的代谢活性和分泌因子在调节免疫反应中的重要性。特别是肠道上皮细胞分泌的某些分子，如抗菌肽样分子RELMβ，逐渐被发现与免疫调节和微生物群之间存在复杂的相互作用。RELMβ因其在多种炎症性疾病中的高表达而备受关注，研究人员发现其在调节肠道微生物群及维持免疫稳态中具有潜在的关键作用。它通过调节肠道特异性细菌群体的生长和代谢，影响着免疫系统对外来食物抗原的耐受性或反应性。美国波士顿儿童医院的研究团队在《Nature》上发表的研究，通过揭示RELMβ在食物抗原耐受性中的决定性作用，深入探讨了其在肠道免疫平衡维持中的机制。在揭示这种复杂的肠道微生物–上皮细胞–免疫系统交互网络的过程中，该研究为理解和解决食物过敏及相关免疫性疾病提供了新的科学依据和潜在的治疗靶点。

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研究发现

研究揭示了由杯状细胞分泌的抗性样分子β（RELMβ）在口服耐受性中的关键调节作用。RELMβ在食物过敏（FA）患者和小鼠模型中血清中含量丰富。通过删除RELMβ基因，小鼠对食物过敏的保护显著增强，表现为食物抗原特异性IgE和过敏反应的减少。RELMβ通过调节肠道微生物群，尤其是减少产生吲哚代谢物的乳酸杆菌和Alistipes，破坏食物耐受性。吲哚衍生物的局部产生通过芳香烃受体激活，促进RORγt+调节性T细胞（Treg）的生成，从而维持耐受性。研究还发现，在断奶期对RELMβ的拮抗作用可以恢复口服耐受性，并保护遗传上易感的后代在成年后不发展为食物过敏。

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临床意义

RELMβ的角色: 研究显示RELMβ在食物过敏的发病机制中扮演了关键角色。在小鼠模型中，删除RELMβ基因可以阻止食物过敏的发生，降低食物抗原特异性IgE的产生和过敏反应。这提示RELMβ可能是食物过敏的潜在治疗靶点。微生物群的调节: RELMβ通过改变肠道微生物群的组成，尤其是抑制乳杆菌和Alistipes菌群，影响食物抗原的耐受性。缺乏RELMβ的小鼠表现出更高的乳杆菌丰度，这与乳杆菌对食物过敏的保护作用一致。这为通过调节微生物群来预防或治疗食物过敏提供了新的思路。早期生命干预的潜力: 研究发现，RELMβ在生命早期的过度表达可能会影响成年后的食物过敏易感性。这提示在生命早期干预RELMβ的表达或功能可能预防后续的食物过敏发生，为早期预防策略的制定提供了理论依据。临床应用前景: 通过靶向RELMβ或调节肠道微生物群，特别是增加有益菌如乳杆菌的丰度，可能成为治疗和预防食物过敏的新策略。这为未来开发针对食物过敏的微生物治疗或免疫调节疗法提供了科学基础。

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实验策略

1. 模型选择与基因编辑：研究者利用了小鼠模型，包括Il4raF709突变小鼠，该模型表现出异常的2型免疫反应，易于诱发食物过敏。通过基因编辑技术，他们删除了Retnlb基因（编码RELMβ）来研究其在食物过敏中的功能。

2. 实验方法：免疫与生理学评估：通过给小鼠口服或皮肤接种鸡蛋蛋白（OVA）结合粘膜佐剂（SEB），诱导食物过敏反应。评估了RELMβ缺失对小鼠体温变化、血清IgE水平、肥大细胞酶、及肠道组织肥大细胞的影响。

3. 肠道微生物群分析：通过粪便微生物群移植（FMT）实验，研究了RELMβ对肠道微生物群组成的影响。通过将来自不同基因型小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内，分析了微生物群对食物抗原耐受的贡献。

4. 细胞与分子生物学分析：通过流式细胞术分析小鼠肠道中的T细胞亚群，特别是RORγt+调节性T细胞（Treg），研究其在免疫耐受中的作用。还使用荧光定量PCR（qPCR）和RNA测序技术分析肠道上皮细胞的基因表达变化。

5. 微生物组与代谢产物关联研究：通过质谱分析检测肠道微生物代谢的色氨酸衍生物（如吲哚类化合物），研究其在保护性免疫反应中的作用。6. 人群研究：收集了人类样本，分析了RELMβ在食物过敏患者中的血清水平，并与健康对照组进行比较。7. 早期生命干预实验：研究了在小鼠生命早期通过抗RELMβ抗体的干预是否能够改变其成年后的食物过敏易感性。

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数据解读

图1：RELMβ在食物过敏诱导中的关键作用

Figure 1 探讨RELMβ在食物过敏（FA）中的作用，使用不同基因型小鼠模型和人类样本进行分析。A. 为了评估RELMβ和RELMα在食物过敏中的表达，作者对野生型（WT）和易感食物过敏的Il4raF709小鼠的空肠组织进行了定量PCR分析。结果显示，在OVA–SEB致敏并用OVA挑战的小鼠中，Retnlb和Retnla的转录水平显著高于PBS对照组。B. 通过酶联免疫吸附实验（ELISA）检测了PBS处理或OVA–SEB致敏的WT和Il4raF709小鼠血清中的RELMβ水平。结果表明，OVA–SEB致敏的小鼠血清中RELMβ水平显著升高。C. 检测了健康对照组和患有哮喘、特应性皮炎（AD）、食物过敏（FA）以及哮喘或食物过敏患者的人类血清中的RELMβ水平。结果显示，患有哮喘或食物过敏的患者血清中RELMβ水平显著高于健康对照组。D. 观察了WT、Il4raF709和Il4raF709Retnlb−/−小鼠在OVA–SEB致敏并用OVA挑战后的核心体温变化。结果显示，Il4raF709小鼠在挑战后体温显著下降，而Il4raF709Retnlb−/−小鼠的体温变化较小。E. 检测了OVA特异性血清IgE浓度，结果显示，Il4raF709小鼠的IgE浓度显著高于WT小鼠，而Il4raF709Retnlb−/−小鼠的IgE浓度有所降低。F. 在挑战后检测了血清中MMCP1的浓度。结果表明，Il4raF709小鼠的MMCP1浓度显著高于WT小鼠，而Il4raF709Retnlb−/−小鼠的MMCP1浓度有所降低。G. 通过小肠上皮细胞的RNA测序分析比较了Il4raF709与Il4raF709Retnlb−/−和Il4raF709与WT小鼠。结果显示，Il4raF709小鼠与其他两组小鼠在基因表达上存在显著差异。H-K. 对来源于WT和Il4raF709小鼠的肠道类器官进行定量PCR分析，处理条件包括对照、重组RELMβ、重组SPRR2A或rRELMβ加抗RELMβ单克隆抗体，是否添加IL-13。结果表明，RELMβ和SPRR2A的转录水平在不同处理条件下有所变化。L-M. 通过流式细胞术分析了WT、Il4raF709和Il4raF709Retnlb−/−小鼠的小肠固有层（SI-LPLs）中Tconv或Treg IL-4+和IL-13+ CD4+ T细胞群体的频率。结果显示，Il4raF709小鼠中这些细胞群体的频率显著高于其他两组。结论：RELMβ在食物过敏的发生中起关键作用，其表达影响了免疫反应和相关生理指标。

图2：RELMβ抑制FA保护性RORγt+ Treg细胞

Figure 2 探讨RELMβ在抑制FA保护性RORγt+ Treg细胞中的作用。a,b. 通过流式细胞术分析OVA–SEB致敏的WT、Il4raF709和Il4raF709Retnlb−/−小鼠的SI-LPL RORγt+ Treg细胞，并比较各小鼠品系中SI-LPL CD4+FOXP3+RORγt+ Treg细胞的频率。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠中SI-LPL RORγt+ Treg细胞的频率较高。c. 测量Il4raF709Foxp3YFPcre、Il4raF709Retnlb−/−Foxp3YFPcre和Il4raF709Retnlb−/−Foxp3YFPcreRorc∆/∆小鼠在OVA–SEB致敏后并用OVA挑战后的核心体温变化。结果表明，Il4raF709Retnlb−/−Foxp3YFPcreRorc∆/∆小鼠核心体温变化较小。d. 测量OVA特异性血清IgE浓度和血清MMCP1浓度。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠血清IgE和MMCP1浓度较低。e. 测量空肠肥大细胞频率。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠中空肠肥大细胞频率较低。f. 测量SI-LPL RORγt+ Treg细胞频率。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠中SI-LPL RORγt+ Treg细胞频率较高。g. 测量接受WT小鼠、Il4raF709小鼠或Il4raF709Retnlb−/−小鼠粪便微生物移植（FMT）后并用OVA–SEB致敏和OVA挑战的无菌Il4raF709小鼠的核心体温变化。结果显示，接受Il4raF709Retnlb−/−小鼠FMT的小鼠核心体温变化较小。h,i. 测量血清OVA特异性IgE浓度、血清MMCP1浓度和血清RELMβ浓度。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠血清IgE、MMCP1和RELMβ浓度较低。j. 测量各小鼠品系中SI-LPL RORγt+ Treg细胞的频率。结果显示，Il4raF709Retnlb−/−小鼠中SI-LPL RORγt+ Treg细胞频率较高。结论：RELMβ通过抑制RORγt+ Treg细胞来影响FA保护作用，Il4raF709Retnlb−/−小鼠表现出增强的RORγt+ Treg细胞频率和降低的过敏反应指标。

图3：RELMβ缺失构建了耐受性肠道微生物群

Figure 3 探讨了RELMβ缺失对肠道微生物群的影响及其在食物过敏中的潜在作用。A. 为了研究RELMβ缺失对肠道微生物群的影响，作者对OVA–SEB致敏的Il4raF709Retnlb−/−小鼠与Il4raF709小鼠的肠道细菌属进行了分析，结果显示Il4raF709Retnlb−/−小鼠中富集了八种最丰富的肠道细菌属。B. 为了进一步探讨Lactobacillus属的丰度变化，作者对OVA–SEB致敏并挑战的Il4raF709Retnlbfl/fl和Il4raF709VilcreRetnlb∆/∆小鼠进行了分析，结果显示Lactobacillus属在Il4raF709Retnlb∆/∆小鼠中丰度增加。C. 为了验证Lactobacillus属在食物过敏中的保护作用，作者对Il4raF709小鼠进行了来自Il4raF709Retnlb−/−小鼠富集的鼠源Lactobacillus种或人源Lactobacillus种的细菌疗法，结果表明细菌疗法能够保护Il4raF709小鼠免受食物过敏的影响。D. 为了评估细菌疗法的免疫效应，作者测定了细菌疗法或假手术处理小鼠的OVA特异性血清IgE浓度和血清MMCP1浓度，结果显示细菌疗法处理的小鼠IgE和MMCP1浓度降低。E-F. 为了分析细菌疗法对免疫细胞的影响，作者通过流式细胞术分析了KIT+IgE+小肠肥大细胞和小肠RORγt+ Treg细胞的频率，结果显示细菌疗法增加了Treg细胞的频率。G-H. 为了进一步探讨细菌疗法对其他免疫细胞的影响，作者通过流式细胞术分析了小肠TFH13细胞和IL-4+及IL-4+IL-13+ CD4+小肠T细胞的频率，结果显示细菌疗法降低了这些细胞的频率。结论：RELMβ缺失通过影响肠道微生物群的组成，尤其是Lactobacillus属的丰度，可能在调节免疫耐受和保护小鼠免受食物过敏中发挥重要作用。

图4：肠道微生物衍生的吲哚衍生物通过芳香烃受体诱导食物过敏保护性调节性T细胞

Figure 4 展示了肠道微生物衍生的吲哚衍生物如何通过芳香烃受体（AhR）介导的途径在食物抗原耐受中发挥保护性作用。首先，在图表部分（a和b），研究人员通过定量分析发现，几个关键的色氨酸来源的吲哚代谢物在过敏性Il4raF709小鼠的粪便样品中显著减少，而在RELMβ缺乏的Il4raF709Retnlb−/−小鼠中得到了恢复。这些代谢物包括吲哚、吲哚-3-甲醛（I3A）、吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-乙醇（I3E）等。在一项对儿童的研究中，研究发现具有活动性食物过敏的患者相比健康对照者粪便样品中这些吲哚代谢物水平降低。通过进一步实验（图表部分c-f），研究员在RELMβ缺乏的小鼠中限制色氨酸的摄入，结果显示这种限制消除了RELMβ缺乏给予的保护作用，表现为肥大细胞释放增加和SI-LPL中RORγt+ Treg细胞频率下降，而补充IAA则有效抑制了Il4raF709小鼠的食物过敏反应，并增加了RORγt+ Treg细胞的数量。接下来的实验（图表部分g-i）使用了一种失去araT基因（该基因负责从色氨酸产生IAA和I3A）的Lactobacillus reuteri菌株。与正常菌株相比，定植有araT缺失菌株的小鼠未能生成多种吲哚衍生物，也未能增加保护性RORγt+ Treg细胞的数量，从而未能抵抗食物过敏。最后，研究人员通过体外T细胞分化实验（图表部分j）证实，添加吲哚衍生物IAA、I3A和ILA能够显著促进RORγt+ Treg细胞的分化，这一过程依赖于AhR信号传导。在进一步的在体实验中（图表部分k-n），AhR在Treg细胞的缺失消除了补充Lactobacillus或RELMβ拮抗对过敏性小鼠R抗食物过敏的保护作用，表明AhR是这一代谢产物介导保护性耐受的关键受体。综合而言，Figure 4揭示了吲哚衍生物通过AhR途径调控RORγt+ Treg细胞，在口服耐受和预防食物过敏中的关键作用。这一发现为利用微生物代谢产物干预食物过敏提供了理论基础和应用前景。

图5：在早期生命阶段抑制RELMβ可防止未来食物过敏的发展

Figure 5 揭示了在早期生命阶段，RELMβ的表达和调控如何影响未来食物过敏的发展，以及干预RELMβ可能在预防食物过敏中起到的作用。在图表的最初部分（a），研究者通过qPCR分析揭示了RETNLb（RELMβ的编码基因）转录本在小鼠生命的前三个月中的表达动态。特别是在具有食物过敏倾向的Il4raF709小鼠中，这一基因在断奶期（第3到第4周）出现显著上调。相比之下，野生型小鼠的这一变化不那么显著，这提示RELMβ可能在幼年阶段即对过敏易感性产生影响。图表（b）则显示了Il4raF709小鼠在SI-LPLs（小肠黏膜淋巴结）的RORγt+调节性T细胞频率，该细胞对免疫耐受至关重要。在断奶期间，这些细胞在Il4raF709小鼠中明显减少，进一步支持RELMβ对这些保护性细胞的抑制作用。通过实验（c和d），研究人员向幼年小鼠外部注射RELMβ或使用抗-RELMβ抗体来干扰其功能。结果显示，施用RELMβ显著降低了SI-LPLs中RORγt+ Treg细胞的频率，而抗体治疗提升了这些细胞的比例，并增加了肠道中Lactobacillus属细菌的丰度（e）。此外，当研究人员在早期生命阶段对Il4raF709小鼠进行RELMβ抑制治疗后，这些小鼠在成年时展现出更好的饮食耐受性（f）。具体表现包括过敏反应（如体温下降和血清IgE增多）显著减少，并且SI-LPL RORγt+ Treg 细胞数量显著增加（g-i）。这一系列实验表明，早期干预RELMβ可以减少后期食物过敏的风险，这不仅对基础研究意义重大，也提出了一种潜在的干预策略用于预防食物过敏的发生。整体来看，Figure 5 强调了早期生命阶段RELMβ在免疫体系编程中的核心作用，以及以其为靶点的治疗可能性。

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主要结论

这项研究表明，肠道杯状细胞分泌的类似抗胰岛素样分子β (RELMβ) 是调节口服耐受性的重要因子。RELMβ在食物过敏（FA）患者和小鼠模型中均高表达。删除RELMβ可以保护小鼠免于FA及食物抗原特异性IgE和过敏性休克的发生。RELMβ通过调节肠道微生物群，尤其是减少产生吲哚代谢物的乳杆菌和Alistipes菌，来破坏食物耐受性。吲哚衍生物通过芳香烃受体激活RORγt+调节性T细胞，从而保护机体免受FA。早期干预RELMβ可恢复口服耐受性，并在成年期保护后代免于FA的发展。

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讨论总结

研究揭示了RELMβ在FA中的关键作用，不仅影响小鼠模型中的FA发展，并且在人类食物过敏患者中也表现出高水平的RELMβ。研究指出，RELMβ通过影响肠道微生物群构成，尤其是减少有益菌如乳杆菌和Alistipes的数量，从而削弱了肠道的免疫耐受性。这些菌群通过产生吲哚衍生物，促进RORγt+ Treg细胞的生成，进而维持食物抗原的耐受性。研究还表明，RELMβ的拮抗剂在断奶期的应用可以恢复口服耐受性，并防止遗传易感后代在成年期发展成FA。研究为通过微生物群编辑来预防和治疗FA提供了新的潜在靶点。

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